Com Dante empalado e crucificado na dimensão demoníaca, Lady e Trish tentam impedir a invasão dos demônios no mundo humano, enquanto Patty corre para recuperar Dante. Dante retorna, e tenta impedir que o poder de Sid destruir o planeta. Durante o epílogo, Dante, Lady, e Trish partem na mesma missão enquanto Patty vai ao escritório de Dante, determinada a limpar sua bagunça.

Dante finalmente encontra a mãe de Patty, a descendente de um feiticeiro humano, que selou o poder do maligno Abigail. Mas o perigoso demônio Sid finalmente revela seu plano que pode acabar com o mundo humano.

Dante é atacado por Barusa, um servo de Sparda que acha que essa é a chance de lutar contra um legendário Dark Knight. Ao mesmo tempo, o irmão de Barusa tenta encontrar uma maneira de impedir que os dois comecem a batalha.

Após ser contratado por uma mulher, para tirar seu marido do vício do jogo, Dante entra em uma partida de pôquer e logo ouve sobre um tal de King. Segundo as histórias quem perde para King é morto logo em seguida. Dante agora deve descobrir quem é o demônio entre os jogadores.

Um homem chamado Ernest insiste que Dante é seu antigo amigo de infância, Tony. Depois de descobrir que o rapaz nunca mais viu seu amigo e a mãe do garoto após um ataque a cidade vinte anos atrás, Dante continua com a farsa e tenta impedir Ernest de invocar o demônio que causou todo o problema.

Durante uma pesca, um homem encontra uma máscara que realiza os desejos. Depois de provocar acidentalmente a morte do seu amigo, o homem acaba na cadeia de onde é impossível escapar. Dante é contratado pela irmã do rapaz para tira-lo de lá, mas durante a investigação além de tentar pegar o demônio da máscara, ele descobrirá que quem comanda a cadeia não são os humanos.

Dante é contratado para proteger um grupo de caçadores de tesouros de um demônio feminino que possuiu o corpo de uma rock star.

Dante é perseguido por um rapaz que está tentando descobrir quem ele realmente é, para conquistar a garçonete de um bar local.

Uma estranha mulher com o poder de controlar relâmpagos é vista circulando pela cidade. Lady é chamada para investigar, acreditando que ela é um demônio perigoso. Entretanto, o fato dessa mulher aparecer não surpreende Dante.

A filha do prefeito começa a namorar um misterioso rapaz "escondida" de seu pai. Suspeitando que o rapaz é um demônio, ele contrata Dante para investigar. Durante sua missão, o estranho rapaz tem que decidir se consegue viver sua vida de humano e demônio, forçando Dante a se lembrar do relacionamento entre sua mãe humana, Eva, e seu pai, o legendário cavaleiro das trevas, Sparda.

Sua amiga Lady arma uma “armadilha” para Dante para ele ajudar a exterminar o demônio "Red Eye". que está aterrorizando os motoqueiros da cidade. Durante sua caçada, Dante tentará parar um jovem motociclista que quer vingar a morte de seu irmão.

Dante, meio humano e meio demônio, é encarregado de levar a suposta herdeira do patrimônio Lowell até a casa da família para ela "receber" a herança, só que demônios e os parentes da garota farão de tudo para que ela não consiga chegar ao seu destino.