Depois de treinar durante dois anos e meio com Jiraya, Naruto Uzumaki retorna a Vila Oculta da Folha, onde se reúne com seus velhos amigos para voltar a formar o Time 7, agora chamado de Time Kakashi. Na ausência de Sasuke, Sai ocupa o lugar vago na equipe. Nesta fase, os companheiros de Naruto estão mais experientes em relação ao anime anterior. Durante seu treinamento, Naruto aprendeu a controlar parte do chakra da Raposa de Nove Caudas. Ao contrario da antiga série, em que apenas desempenhava um papel secundário, a organização criminosa Akatsuki assume o papel de antagonista principal em Shippuden, tendo como objetivo capturar todas as Bijuus para seus propósitos. Com o decorrer da história, Naruto aprende a controlar totalmente o chakra da Kyuubi e a organização criminosa quase conclui sua ambição, culminando na Quarta Grande Guerra Ninja.

A Lua está em rota de colisão com a Terra, e pode se chocar com o planeta na forma de um meteoro. Enquanto isso, Hanabi é sequestrada por um estranho homem. Cabe a Naruto, Shikamaru, Hinata, Sakura e Sai salvar Hanabi e consertar a situação.

Dezesseis anos atrás, um ninja mascarado desencadeou uma poderosa criatura conhecida como a Raposa de Nove Caudas na Aldeia da Folha, matando muitas pessoas. Em resposta, o líder da Aldeia da Folha, o quarto Hokage Minato Namikaze, e sua esposa Kushina Uzumaki, Minato sela a Raposa em seu filho recém-nascido. Com o Bijuu selado, as coisas continuaram como normal, exceto as personalidades dos personagens que são diferentes: Uma Hinata mais "assanhada" e um Sasuke apaixonado pela Sakura. No entanto, nos dias de hoje, a paz termina quando um grupo de ninjas se auto-intitulando Akatsuki liderados por Pain atacam a aldeia, que tem a intenção de executar seu plano para governar o mundo, encobrindo-o em ilusões. Este filme faz as pessoas acreditarem que os pais de Naruto estão vivos e os de Sakura estão mortos. Sasuke tem uma personalidade diferente também, e acaba estando apaixonado por Sakura. Hinata tem um aspecto mais extravagante nesse filme também.

Depois de sua captura para tentativa de assassinato do Raikage, líder do Kumogakure, bem como matando Jonin de Kirigakure e Iwagakure, Naruto é preso em H?zukijou: A instalação de confinamento criminoso conhecido como a Prisão de Sangue. Mui, o mestre do castelo, utiliza a técnica de prisão definitiva para roubar o poder dos prisioneiros, que é quando Naruto percebe sua vida tem sido alvo. Assim começa a batalha para descobrir a verdade por trás dos assassinatos misteriosos e provar a inocência de Naruto.